本文來源：時代財經 作者：李傲華

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因新藥上市失敗，昔日明星藥企嘉和生物-B（06998.HK）成為PD-1賽道里的反面教材。

6月12日，嘉和生物-B發布公告稱，公司獲得國家藥監局告知，PD-1抑制劑杰諾單抗（GB226）用于治療復發/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的新藥上市申請未獲批準。

這是現有公開報道中首款上市申請未獲批準的國產PD-1抑制劑。

成立于2007年的嘉和生物是一家創新生物制藥公司，產品管線主要覆蓋腫瘤領域。2020年，嘉和生物趕在Biotech“上市潮”中登陸港交所，頗受資本市場青睞。

Wind數據顯示，嘉和生物的第一大股東為高瓴資本旗下的HHJH Holdings Limited，截至2022年年底，其持有嘉和生物24.99%的股份；嘉和生物的第二大股東沃嘉生物技術有限公司則是沃森生物（300142.SZ）的控股公司，持有嘉和生物7.43%的股份。在嘉和生物上市前夕，泰格醫藥（300347.SZ）還通過子公司自籌資金約2200萬美元，以基石投資者身份參與嘉和生物認購。

嘉和生物在一眾明星資本的“眾星捧月”中上市，并且幾乎同時提交了大單品PD-1抑制劑杰諾單抗的上市申請，開局頗佳。但令嘉和生物和高瓴資本想不到的是，歷時近3年，杰諾單抗的上市申請最終被拒。

而在這3年間，中國的PD-1市場早已發生了翻天覆地的變化。

嘉和生物的股價也一路走低。6月15日，嘉和生物報收1.66港元/股，較24港元/股的發行價下跌超過90%，市值不足9億港元，成為破發幅度最大的港股18A藥企（指通過港交所18A章節規則上市的生物科技公司）之一。

嘉和生物的窘境只是眾多18A藥企境況的一個縮影。在生物醫藥資本市場春乍暖還寒之時，嘉和生物們要如何穿越黎明前的黑暗？

折戟PD-1

對于創新藥來說，PD-1是一個具有里程碑意義的靶點。

據時代財經不完全統計，截至目前，根據18A規則上市的生物科技企業有57家，這些企業在滿足一定條件前，需要在股份名稱里加上“-B”的后綴標識。按照港交所的規定，當18A企業的盈利/市值/收益/現金流等滿足一定條件時，可以摘除“B”標簽。

而要滿足摘“B”條件，企業首先需要一款實現商業化并且成功放量的產品。

截至目前，成功摘“B”的18A藥企有10家，而PD-1無疑是其中的關鍵產品。百濟神州（BGNE.US，06160.HK，688235.SH）、君實生物（01877.HK，688180.SH）、信達生物（01801.HK）、復宏漢霖（02696.HK）和康方生物（09926.HK）等5家率先摘“B”的藥企手里均有已經獲批上市的PD-1產品。

隨著頭部PD-1產品的獲批、適應癥的拓展，以及醫保降價，目前中國PD-1市場已是一片紅海，TOP5席位已經基本被鎖定，后來者想要再從中分一杯羹并不容易。

嘉和生物也并非沒有預見到這一局面。為了避開與其他PD-1大單品的直接競爭，嘉和生物選擇了PTCL作為杰諾單抗的第一個適應癥。截至目前，國內尚未有獲準用于治療PTCL的PD-(L)1藥物。

2020年7月，杰諾單抗被納入優先審評名單。在2020年披露的招股書里，嘉和生物信心滿滿地表示，杰諾單抗有可能成為中國首款獲得批準的用于治療PTCL的PD-1單抗，并計劃于2021年下半年推出杰諾單抗。

但開發空白適應癥市場的策略，也為杰諾單抗的審批增加了不少難度。

嘉和生物相關人士對時代財經表示，PTCL包括超過20種亞型，其中最常見的有NK/T細胞亞型、非特指型（NOS）、漸變大T細胞亞型等。各亞型發病機制非常復雜，部分亞型發病機制尚不明確。目前，全球沒有PD-1產品被批準用于PTCL的治療。國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）對于相關適應癥產品的審評更為謹慎。

杰諾單抗的上市申請是基于2期臨床試驗Gxplore-002的研究結果，這是一項多中心、開放、單臂的2期臨床實驗。研究結果顯示，杰諾單抗對PTCL有顯著的療效。2021年1月，嘉和生物宣布，上述研究結果已經在國際權威期刊Journal of Hematology & Oncology發布。

就在嘉和生物和投資者都對杰諾單抗的獲批翹首以盼時，變數出現了。

2021年7月，CDE發布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，其中明確指出，應該以臨床需求為導向，實現患者獲益的最大化為原則確立研發立題和臨床試驗設計。

這意味著，“Me-too”新藥（派生藥）必須要與最佳治療方式進行頭對頭試驗，而單臂試驗并沒有為試驗組設置相應的對照組，而是以外部對照作為參比。單臂試驗設計和實施都相對簡單，研究周期短、費用低，可以以較快的速度獲得有效性證據，但是論證強度較差。

2023年3月，CDE發布《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》，直接對單臂臨床試驗的申請條件進行限制。

在藥審新規之下，杰諾單抗上市遇阻幾乎是可以預見的事。

上述嘉和生物相關人士對時代財經表示，杰諾單抗的其他臨床試驗不會受影響，但PTCL適應癥會被暫時擱置，后續不會再提交上市申請。

“下一槍”的機會在哪？

目前，嘉和生物僅有一款商業化產品，即英夫利西單抗生物類似藥（GB242，商品名：佳佑健）。這是一款TNF-α抗體藥，主要用于治療風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、成人潰瘍性結腸炎、成人及6歲以上兒童克羅恩病及瘺管性克羅恩病等。

在TNF-α單抗領域，最為知名的產品是“藥王”阿達木單抗，由艾伯維原研上市，商品名為修美樂。華金證券研報指出，據不完全統計，全球獲批上市的TNF-α藥物多達40款。

嘉和生物在2022年財報中披露稱，佳佑健于2022年2月23日獲批，截至2022年12月31日，佳佑健在全國17個省市完成掛網采購，銷售額為1190萬元。

2020-2022年，嘉和生物累計虧損超過46億元，近3年的研發支出分別為6.97億元、6.13億元和5.84億元。僅憑佳佑健的銷售，嘉和生物顯然很難實現自我“造血”，因此下一款商業化產品對嘉和生物來說至關重要。

對于杰諾單抗的受挫，嘉和生物也似乎早有預感。

從2022年開始，嘉和生物的核心產品便轉變為鹽酸來羅西利片（GB491，Lerociclib，CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）雙抗、GB263T（EGFR/cMET/cMET）三抗。據上述嘉和生物相關人士稱，目前這三款核心產品的進展都非常順利。

時代財經了解到，鹽酸來羅西利片與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療后疾病進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的新藥上市許可申請已經于2023年3月28日獲得受理，這是嘉和生物上述3款核心產品中進度最靠前的產品。

不過，嘉和生物在CDK4/6抑制劑賽道的挑戰重重。

在乳腺癌治療領域，CDK4/6也是一大熱門靶點。

世界上第一款CDK4/6抑制劑是輝瑞（PFE.US）的哌柏西利，于2015年在美國獲批上市，2018年獲批進入中國市場。目前，國內已經有4款獲批的CDK4/6抑制劑，其中包括3款進口藥和1款國產藥。

除此之外，藥融云數據顯示，目前國內有6款CDK4/6抑制劑進入臨床3期階段，分別來自正大天晴、四環醫藥（00460.HK）、嘉和生物、復星醫藥（600196.SH，02196.HK）子公司復創醫藥、必貝特醫藥和貝達藥業（300558.SZ）。

此外，哌柏西利在中國專利保護期已經于2023年1月到期，大批仿制藥也正在涌入市場。

嘉和生物的另外兩款核心產品GB261和GB263T均處于1/2期臨床試驗階段，離上市獲批還有一段距離。嘉和生物預計，GB261將于2023年完成1/2期臨床，GB263T在中國的1/2期臨床試驗也正在快速推進中，預計2023年獲得臨床POC（初步臨床概念認證）。

幸運的是，嘉和生物當時的IPO募資總額超過30億港元。截至2022年年底，嘉和生物現金儲備還有15.9億元人民幣。上述嘉和生物相關人士對時代財經表示，現有的現金儲備足夠支持公司未來4~5年的穩定運營。

18A藥企資金承壓

并非所有18A藥企都和嘉和生物一樣幸運。

隨著資本寒冬的來臨，18A藥企業的IPO募資規模大幅縮水。據時代財經統計，2018年上市的18A藥企的IPO募資總額平均值為36.9億港元，而2020-2022年，該數字分別為28.8億港元、18.9億港元和4.5億港元。2022年以來，只有9家18A藥企成功上市，但其中沒有一家企業的IPO募資總額超過10億港元。

新藥研發是一場漫長的挑戰。根據全球生物技術行業組織BIO、Informa Pharma Intelligence以及QLS聯合發布的報告，2011-2020年，9704個藥物臨床開發項目中從1期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。而其背后所需的研發資金更是數以十億計。

即使順利通過審評獲準上市，新藥產品也未必能給藥企帶來預期中的回報。德勤發布的《2021年醫藥創新回報率評價》顯示，2021年，生物制藥創新平均內部回報率（IRR）為7%，這已經是近7年來最好的水平。

啟明創投主管合伙人梁穎宇在第七屆中國醫藥創新與投資大會接受媒體采訪時表示，伴隨著市場的回調，今年以來市場信心和投資者出手的節奏都有所增強，但仍建議生物醫藥企業能夠做好市場不確定性的準備，至少在未來的兩、三年，甚至三、四年要具備良好的現金流。

但大部分18A藥企的核心產品仍處于研發階段，并無自我造血能力。一旦失去資本的輸血，企業的現金儲備可能會迅速見底。

事實上，這一局面已然出現。在資本寒冬的沖擊下，不少18A藥企已經捉襟見肘。據時代財經統計，截至2022年年底，有4家18A藥企的賬上現金不足1億元。

以18A藥企為代表的生物醫藥行業正進入一個加速優勝劣汰的過程。

高特佳投資部合伙人于慶貞博士對時代財經表示，從投資人的角度來看，目前的市場環境稍有回暖，但LP（有限合伙人）出資態度依然謹慎，對投資機構的盡調會更徹底，更加注重以前的投資成功案例、基金管理情況及退出情況等。因此，資金會趨于向頭部專業機構集中，相對不知名的投資機構可能會面臨募資更加困難；從企業方角度看，經歷了寒冬后，企業方變得更加活躍，會更努力對接投資人。

“但總體而言，優質的企業會更容易獲得資金支持，如果核心管線推進不及預期，或者核心管線并沒有差異化的優勢，這樣的企業很難拿到融資，甚至會面臨淘汰。”于慶貞說。

禮來亞洲基金合伙人鄒潔羽在廣州國際生物醫藥產業大會上也發表了類似的看法。她認為，市場對于優質企業和具有高可行性項目的認可逐漸增加，大家對于優秀項目的認知十分清楚。然而，一些在資本市場較好時盲目推進臨床或立項的項目，則可能會面臨較大的挑戰。

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