本文來源：時代財經 作者：張羽岐

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又一款國產PD-1藥物宣布“出海”。

康方生物（09926.HK）近日宣布，公司與正大天晴藥業(yè)集團共同合資的正大天晴康方與 Specialised Therapeutics（ST）公司簽署了一項合作與許可協議。正大天晴康方授予ST公司PD-1單抗派安普利單抗注射液（商品名：安尼可）在澳大利亞、新西蘭、巴布亞新幾內亞，以及新加坡、馬來西亞等11個國家的獨家銷售權。正大天晴康方仍保留安尼可在全球范圍內的開發(fā)權益。

就在半個月前的3月27日，君實生物（01877.HK ；688180.SH）宣布與康哲藥業(yè)控股子公司康聯達生技（Rxilient Biotech）設立合資公司，將在東南亞九國合作開發(fā)和商業(yè)化PD-1抑制劑特瑞普利單抗（商品名：拓益）。

“卷王”PD-1是中國創(chuàng)新藥“出海”的排頭兵。但過去一年，百濟神州（BGNE.US；06160.HK；688235.SH）、信達生物（01801.HK） 、君實生物的PD-1產品卻在出征美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）時接連失利。在這種情況下，瞄準新興市場、進軍東南亞，成為國產PD-1藥物的不二選擇。

“美國是國產PD-1出海的第一站，但在進入美國市場時，其或面臨注冊上市受阻，以及監(jiān)管環(huán)境、銷售模式和保險體系不同等多重挑戰(zhàn)。因此，中國藥企開始將目光投向東南亞市場。”惠譽評級中國企業(yè)研究董事朱彧告訴時代財經，因人口眾多，自主創(chuàng)新能力相對較弱，對中國藥企來說，東南亞市場有著廣闊的市場潛力。

“卷王”轉戰(zhàn)東南亞

PD-1即程序性死亡受體-1（Programmed Death-1），是人體免疫T細胞上的一種蛋白。不同于傳統(tǒng)藥物的治療機制，PD-1抑制劑并不直接針對腫瘤細胞，其作用機制主要是激活人體T細胞等免疫細胞，進而通過免疫反應對抗并清除腫瘤細胞。如果腫瘤細胞表面帶有的PD-L1（即程序性死亡受體-配體1，Programmed Death-Ligand 1）和T細胞上的PD-1結合、建立起信號通路，腫瘤細胞就可逃避免疫系統(tǒng)的追殺。近年來，隨著PD-1研發(fā)進展的突破，相關產品逐漸成為多種癌癥的一線治療藥物。

“內卷”現象也隨之加劇。在創(chuàng)新藥行列中，PD-1無疑是“卷王”般的存在。

“作為第一個在國內能做大適應癥的創(chuàng)新藥，投資人、藥企等在PD-1的‘內卷’中透露著狂熱與不理性。一方面，這的確使得國內PD-1產品大放異彩，但另一面，目前仍有幾十種在研產品在路上，而且靶點同質化嚴重。”醫(yī)藥資深投資人黃易（化名）對時代財經稱。

2018年12月17日，由君實生物研發(fā)的特瑞普利單抗注射液以優(yōu)先優(yōu)評的方式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，成為首款獲批的國產PD-1抑制劑。此后，信達生物、恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、百濟神州、康方生物、譽衡生物、復宏漢霖（02696.HK）和樂普生物（02157.HK）等多款國產PD-1抑制劑相繼獲批。另據智慧芽新藥情報庫數據顯示，目前中國還有77個PD-1類藥物處于臨床試驗階段。

此次“出海”的安尼可是由康方生物自主研發(fā)，由正大天晴康方負責后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化。2021年8月和2023年1月，安尼可先后有2項適應癥獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，分別用于治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌，以及復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤。據康方生物2022年財報，在沒有被納入醫(yī)保目錄的情況下，安尼可2022年的銷售額為5.58億元，同比增長164%。

“此次‘出海’將成為我們商業(yè)化體系在海外市場的有力延伸和補充。”康方生物創(chuàng)始人、董事長、首席執(zhí)行官兼總裁夏瑜對外表示。

康方生物在其官方公眾號表示，該合作總對價約7300萬美元。同時，正大天晴康方將獲得安尼可于授權地區(qū)銷售凈額15%的提成。

君實生物“出海”東南亞的路徑則更為直接——在海外成立合資公司。3月27日，君實生物宣布與康哲藥業(yè)控股子公司康聯達生技（Rxilient Biotech）在新加坡簽約設立合資公司Excellmab。康聯達向合資公司Excellmab注資約500萬美元，君實生物以非貨幣方式出資，注入特瑞普利單抗在泰國、文萊、柬埔寨等九個東南亞國家的許可權益。

康聯達、君實生物分別持有Excellmab 60%、40%的股權。合資公司負責在合作區(qū)域內對特瑞普利單抗進行開發(fā)，開展醫(yī)學事務、成品生產及商業(yè)化，合資公司可供分配的利潤將按照雙方各自的持股比例進行分配。根據上述特瑞普利單抗研發(fā)及其它事項進展，君實生物可獲得最高約452萬美元的里程碑款項，以及凈銷售額一定比例的特許權使用費。

醫(yī)藥行業(yè)資深人士宋良（化名）對時代財經分析指出，當下，中國藥企出海東南亞主要以合作為主，即尋找一個在當地能力較強的公司去合作，達成共識。

“一方面，開拓海外市場，自建團隊、工廠的時間和資金成本都相對較高；另一方面，當地市場等各方面情況尚不成熟，一個外國公司開拓到不熟悉的市場中，代價太大，即便市場潛力巨大，但收益也未必好。”宋良稱。

進軍歐美市場前景幾何？

近年來，中國創(chuàng)新藥“出海”步伐逐漸加快。

據人民日報健康客戶端不完全梳理發(fā)現，2023年第一季度，至少有10家中國公司的國產創(chuàng)新藥實現海外授權，包括小分子、雙抗以及抗體偶聯藥物（ADC）等，正在開發(fā)用于治療腫瘤、乙肝、血液病、神經系統(tǒng)疾病等。

另據醫(yī)藥魔方數據，2019-2021年，中國藥企License out（對外許可）交易數量累計達100項，交易金額累計超過240億美元。康橙投資數據亦顯示，2022年，中國創(chuàng)新藥License out交易發(fā)生了44起，披露的交易金額達到275.50億美元，相比2021年交易總額翻倍。

“出海一定是PD-1的選擇之一。之前沒出海是因為還專注在國內，往后只要在國外申報的費用合理，當地有臨床需求，就應該出海。”黃易告訴時代財經。

歐美市場歷來是中國藥企“出海”的第一選擇，國產PD-1亦不例外。但在過去一年，多家中國藥企在出征美國FDA時受阻。

2022年3月24日，信達生物正式收到美國FDA有關信迪利單抗（商品名：達伯舒）上市申請審查的完整回復函。美國FDA認為，信達生物需要為信迪利單抗補充額外的臨床研究數據，并建議信迪利單抗直接與申報適應癥的標準療法進行對比，開展多區(qū)域的非劣效性臨床試驗，也就是俗稱的“頭對頭”實驗，而且要以總生存期為終點。

在所有出征美國FDA的國產PD-1產品里，信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個。上述回復函的發(fā)出，意味著國產PD-1出海首戰(zhàn)折戟。

在此之后，君實生物、百濟神州PD-1“出海”的申請亦被延期。2022年5月2日，君實生物發(fā)布公告，PD-1抗體特瑞普利單抗注射液的上市申請收到美國FDA的完整回復函（CRL），要求進行一項質控流程變更；7月6日，君實生物宣布重新遞交上市申請，PDUFA日期（即美國FDA完成新藥上市申請審批的截止日期）為12月23日。而百濟神州在2021年9月13日向美國FDA遞交了PD-1抗體替雷利珠單抗（商品名：百澤安）二線治療ESCC的上市申請，PDUFA日期為2022年7月12日，但直至7月12日也無后續(xù)進展。

黃易認為，國產PD-1想要進入美國市場幾乎不可能，“隨著創(chuàng)新藥的臨床試驗越來越復雜，費用越來越高昂，也使得其進入美國市場變得更不劃算”。

“在歐美上市的藥品要符合當地患者的需求。試驗是多元的，需求亦是多元的，我們不能用亞洲人的數據來佐證是否適合歐美人種，這是不科學的。”宋良告訴時代財經，除上述情況以外，歐美市場亦有自己的完備的價格體系，低價競爭優(yōu)勢在歐美市場并非亮點。

在歐美市場嚴格的審批下，中國藥企產品在歐美上市的不確定性增大。

“尤其是在美國，PD-1這類創(chuàng)新藥在美國更多的是依賴商業(yè)保險，這就要求中國藥企同時具備對醫(yī)生和對商業(yè)保險方面的銷售團隊。其次，是否能夠達到銷售的放量也不確定。”朱彧對時代財經表示。

盡管如此，國產PD-1還是不會輕易放棄歐美市場。

百濟神州2022年財報顯示，公司將攜手諾華，盡早推動相關現場核查工作，預計美國FDA將于今年內做出審評決議。

根據君實生物的北美地區(qū)合作伙伴Coherus披露，美國FDA預計將會在2023年第二季度對PD-1抑制劑特瑞普利單抗中國生產基地進行必要的檢查計劃，這是美國FDA對BLA（生物制品許可申請）審查程序的重要一環(huán)。

君實生物CEO李寧曾在接受時代財經采訪時表示，君實生物目前正在積極準備迎接美國FDA的現場核查，特瑞普利單抗有望成為第一個在美國上市的中國PD-1藥物。

在黃易看來，國產PD-1轉戰(zhàn)東南亞，實際上是其在美折戟后不得已而為之的選擇。

“當下，東南亞的人口數量、醫(yī)療需求空間尚廣。此外，東南亞部分國家支付能力相對較弱，能夠體現國產PD-1質優(yōu)價廉的優(yōu)勢。”黃易對時代財經表示。

當下，東盟十國的總人口達6.6億，占全球人口的8.5%，是中國和印度之后全球人口第三大經濟體，對創(chuàng)新藥械產品需求巨大。另據CPhI Insight數據顯示，2020年，東南亞醫(yī)藥行業(yè)市場規(guī)模達400億美元，預計未來5年內醫(yī)藥行業(yè)年收入增長將超過11%。

而國產PD-1能否借道東南亞，最終實現走向全世界，仍有待時間考驗。

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